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限時資源 | 直播回顧: 雙抗生物學活性方法開發（PD-L1/CD47靶點獨家案例分享）

發布時間： 10/20/2022 1:11:31 PM

導讀

近日，瑞諾生物《聊聊蛋白藥物可開發性》系列直播之“生物學活性那些事“順利播出。本次知識分享由甲貝醫藥、泰坦科技和瑞諾生物聯合主辦，嘉賓老師們干貨滿滿的內容，鞭辟入里的解讀獲得了業內人士的一眾好評（限時回放&PPT資源見下文）。

嘉賓介紹

崔靈英

甲貝醫藥

質量控制部總監

崔靈英，擔任上海甲貝醫藥科技有限公司質量控制部門總監。在抗體藥物生物活性分析和質量控制方面12年以上工作經驗，熟悉各類分析方法如HPLC類、CE類、質譜類等方法的開發、優化及驗證到項目申報，尤其在細胞生物學功能研究方面經驗豐富，指導開發了多株活性檢定用報告基因細胞株。曾先后在嘉和、凱惠睿智生物工作，參與或負責多個生物藥開發、生產及IND申報項目的質量研究相關工作。

袁志軍

普米斯生物

AD&QC及成藥性平臺負責人

袁志軍，畢業于中國藥科大學，曾先后任職于珠海市麗珠單抗生物技術有限公司和信達生物制藥（蘇州）有限公司，從業10多年，擁有豐富的大分子研發經驗。發表科學論文10余篇，申請發明專利10余項。其以主要研究人員參與超過30多個生物大分子藥物的開發，涵蓋了單抗、抗體融合蛋白、雙/三特異性抗體，溶瘤病毒等領域，目前參與研發的藥物已有4款上市。

瑞諾講堂 · 直播回顧

一、雙特異性抗體之生物學活性方法開發

崔老師的演講圍繞雙抗的背景知識、雙抗活性方法開發和方法學驗證三部分展開。

雙特異性抗體（BsAb）作為藥物研發領域的新星，能解決部分單抗及小分子難以解決的問題，有較大市場發展空間。但雙抗在靶點選擇、組合方式以及適應癥等方面更為復雜，研發要求比單抗更復雜，需要突破成藥性差、毒副作用大等技術瓶頸。

2021年5月，FDA重磅發布《雙抗研發指南》，FDA指出雙抗雙靶點結合與橋接的親和力以及解離速率有潛在的協同效應，強調開發雙抗類藥物應重點考慮靶點選擇、作用機制、安全性和相對于單靶點藥物的有效性。因此，基于作用機制的活性研究，無論在雙抗的早期研發，后期CMC生產，還是IND申報都是必不可少的。尤其可以將雙靶點協同效應發揮出來的活性方法，能相對準確地反映藥物的體內活性、穩定性及工藝的一致性等，指導藥物研發與生產，為臨床提供重要的數據支持。

PART 1 背景介紹

第一部分主要介紹了雙抗的研發現狀、基本結構、代表性技術平臺和上市藥物，并對含/不含Fc片段結構雙抗分子的優劣勢做了詳細分析。

同時，崔老師針對雙抗藥物的作用機制、研發布局和管線推進等進行了簡要介紹，著重展示了一些熱門的靶點，如以CD3、CD47、4-1BB、PD-1和PD-L1等為主靶點的雙抗組合。

崔老師指出雙抗分子結構的合理設計十分重要，這會直接決定/影響雙抗藥物的MOA（藥物結構決定作用機制）、聚體形成、錯配率（HH/HL）、純化得率、藥代參數和安全性等。崔老師也對我國監管機構新發布的《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（征求意見稿）》，及監管部門21CFR、ChP對批放行活性方法的要求做了解讀。

PART 2 設計案例

第二部分著重分享了雙抗活性方法開發策略，闡釋了雙抗設計MOA的思路：

橋連細胞：介導免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷；
Payload：向腫瘤細胞輸送毒素
橋連因子
雙靶點信號阻斷：

a. 腫瘤細胞表面不同抗原表位的阻斷

b. 腫瘤細胞表面不同信號通路的阻斷

c. 腫瘤微環境

案例：Anti-CD3&EGFR

以橋連細胞機制為例，基于Anti-CD3 & CD19 BsAb案例設計思路，崔老師分享了甲貝醫藥Anti-CD3 & EGFR BsAb雙報告基因活性方法的設計案例。

除此之外，也對PD-1&VEGF、PD-L1&4-1BB、PD-L1&CD47、EGFR&C-Met等雙抗MOA做了細致解讀。

獨家案例：Anti-PD-L1&CD47

基于雙腫瘤靶點的構建思路和甲貝醫藥專業的生物學活性平臺，我們構建的Anti-PD-L1&CD47報告基因法，能夠準確反應CD47/SIRPa抗體及融合蛋白阻斷CD47/SIRPa信號軸引起的“DO NOT EAT ME”信號機制，表現出很好的藥物劑量依賴性曲線，能夠強有力地助推相關靶點的藥物開發、IND申報及穩定性檢測相關的活性檢測。

PART 3 方法驗證

最后一部分圍繞方法學驗證的必備條件——人員、物料、儀器、環境和法規等展開，結合驗證內容中的準確性、精密度、線性和范圍、系統適用性、樣品實用性、專屬性和耐用性等方向，一一介紹了驗證的策略和評價方法，結合了2020版藥典驗證案例做了細致解讀。